如同他在澳洲长盛不衰的肥皂剧《邻居们》和热门美剧《豪斯医生》中角色的职业一样，杰西·斯宾塞现实中的父亲和兄弟也都曾是医生，而且如果没有选择表演的话斯宾塞也将必定会走上医学道路。墨尔本的苏格兰学院读书期间，斯宾塞参加了《邻居们》试镜，演出过程中拿到维多利亚教育证并于1997年毕业；一则采访中斯宾塞提到过，居住在伦敦期间英国演员詹姆斯·麦卡沃伊曾是他的室友，后者在06年邀请他参加了其主演影片《末代独裁》的洛衫机首映。
杰西·斯宾塞在《邻居们》总共呆了六年（1994－2000），在英国和澳洲享有很高的知名度，在这之后他出演了BBC制作的侦探电影《Death in Holy Orders》系列，在电视电影《荒岛求生记》、根据真人真事改编的澳大利亚电影《泳往直前》以及布莱特妮·墨菲、达科塔·范宁主演的好莱坞喜剧片《麻辣宝贝》等中有重要的角色。04年底，斯宾塞开始在FOX医学剧集《豪斯医生》中出演年轻有为的Robert Chase，正是在赶往这部戏的首集拍摄场地的温哥华国际机场他遇到了女演员詹妮弗·莫里森，二人06年订婚但在07年8月15日分手；他们还共同主演了一部名为《Flourish》的喜剧惊悚片。
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